引言

• 喹诺酮类药物分类：基于化学结构、药代动力学特性和抗菌活性分为四代，含氟原子的氟喹诺酮类构成第二、三、四代
• 超敏反应现状：使用增多致超敏反应增多，多引发速发型超敏反应，少引发非速发型超敏反应
• 诊断挑战：临床病史不可靠、发病机制不明、检测方法灵敏度和特异性有限，常需药物激发试验

流行病学

• 常见药物：氟喹诺酮类（主要是莫西沙星、环丙沙星和左氧氟沙星）是涉及超敏反应最常见的非β - 内酰胺类抗生素
• 发生率：美国绝对风险低但呈上升趋势，喹诺酮类致药物性过敏反应占4.5%，住院患者中喹诺酮诱导的过敏反应发生率为4%
• 非速发型反应：虽不如速发型常见，但也有报道

风险因素

• 药物因素：莫西沙星是喹诺酮类诱发过敏反应最常见的原因；环丙沙星是非速发型反应常见的致病药物，且与严重皮肤不良反应风险增加有关
• 过敏史因素：确诊的β - 内酰胺类过敏史会显著增加喹诺酮类超敏反应的风险
• 基因因素：伊朗研究报告环丙沙星致延迟性荨麻疹与HLA - B40和HLA - DRB114有关，急性泛发性发疹性脓疱病与HLA - B08有关；汉族人群研究显示左氧氟沙星致严重皮肤不良反应与HLA - B13:01、HLA - B*13:02和血清型B13携带频率有关

发病机制

速发型抗原性免疫反应

• 药物特异性IgE抗体激活适应性免疫系统，结合效应细胞高亲和力受体，再次接触致敏药物触发效应细胞脱颗粒，释放介质引发临床症状

速发型非抗原性免疫反应

• 喹诺酮类通过占据MRGPRX2直接触发肥大细胞非特异性活化和脱颗粒，可解释部分患者无用药史也发生速发型反应、皮肤试验不确定和嗜碱性粒细胞活化试验灵敏度低的现象

非速发型反应

• 发病机制被认为是T细胞依赖性的，由药物与免疫受体的药理学相互作用诱导

速发型超敏反应的诊断

临床表现

• 常见表现：荨麻疹伴或不伴血管性水肿、过敏反应；莫西沙星最常见表现为过敏反应
• 严重情况：喹诺酮诱导的过敏反应可致心肌梗死，吉米沙星可致双相过敏反应，有莫西沙星致双重药物超敏反应的病例报告

皮肤试验

• 价值待证：假阳性率高、阳性预测值低、无验证浓度、灵敏度未知，受喹诺酮类非特异性肥大细胞脱颗粒影响
• 浓度差异：不同研究推荐的皮肤试验浓度不同，最佳浓度未知，无明确推荐
• 结果判断：结果需谨慎解释，阳性高稀释度结果可能有帮助，阴性结果需药物激发试验排除，无临床怀疑时不建议作为筛查试验，需进一步研究规范操作和判断标准

体外试验

• 方法争议：因肥大细胞活化机制不同，对最有用的方法存在争议
• 免疫测定：用于sIgE介导反应，灵敏度低、特异性高，因方法困难和灵敏度低不常用
• 嗜碱性粒细胞活化试验：用于评估IgE介导反应，灵敏度差异大，有良好的阴性预测值，特异性范围广，双标记染色和其他因素可能提高灵敏度，无法检测IgE非依赖性途径，无验证的MRGPRX2依赖性反应检测方法

药物激发试验

• 适用情况：病史可疑、过敏评估阴性且初始反应轻微者用致病药物激发；致病药物激发试验阳性或过敏评估阳性、初始反应严重者用替代药物激发
• 风险告知：需与患者讨论风险、获益和替代方案，获得签署同意书
• 方案差异：无共识，多数为多步方案，也有两步方案，未发生反应无需避免未来用药，阳性结果需发放过敏护照并告知避免未通过激发试验的喹诺酮类药物，可考虑非口服途径激发试验，IgE介导反应患者可能随时间失去抗体

非速发型超敏反应

临床表现

• 常见反应：延迟性荨麻疹、斑丘疹性红斑、固定性药疹
• 罕见反应：急性泛发性发疹性脓疱病、史蒂文斯 - 约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症等
• 危险因素：高龄、同时服用左甲状腺素、HIV感染等

皮肤试验

• 斑贴试验：敏感性差，价值低
• 延迟读数的皮内试验和划痕试验：价值有待证实
• 光斑贴试验：敏感性极低

体外试验

• 淋巴细胞转化试验：多数研究样本量小，难以确定敏感性和特异性
• 交叉反应性：T细胞在喹诺酮类药物家族中存在交叉反应

药物激发试验

• 适应证：临床病史可疑、过敏检查阴性且反应轻微的患者
• 禁忌证：有严重和危及生命反应病史的患者
• 最佳方案：尚无共识，多数方案建议在2天内达到全剂量

交叉反应性

喹诺酮类药物之间

• 证据争议：样本量小，患者特征不明确
• 不同代之间：交叉反应性程度不同
• 替代药物：左氧氟沙星在某些情况下可作为更安全的替代药物

喹诺酮类药物与其他药物

• 检测结果：53%的立即超敏反应患者检测到季铵盐特异性IgE，但无临床相关性证据

诊断算法

立即超敏反应诊断算法

• 诊断起始：喹诺酮类药物使用指征、临床表现、用药与反应发作时间间隔
• 血清类胰蛋白酶测量：可提供肥大细胞活化支持证据
• 皮肤试验：是确认立即超敏反应的常用方法，但结果需谨慎解释
• 嗜碱性粒细胞活化试验：可用于严重立即超敏反应或皮肤试验结果不明确的情况
• 药物激发试验：许多患者可能需要该试验来确诊或排除立即超敏反应

非即刻型喹诺酮类药物超敏反应（NIHR）诊断算法

• 皮肤试验（ST）
  • 敏感性较差，但可尝试
  • 延迟型荨麻疹可延迟读取皮内试验（IDT）结果
  • 固定性药疹（FDE）个别病例用病灶斑贴试验（PT）替代 IDT 或背部 PT 可提高敏感性
• 淋巴细胞转化试验（LTT）
  • 作为补充试验，总体敏感性有限
  • 严重反应及反应后短时间内进行时敏感性较高
  • 皮肤试验结果不确定时，可在药物激发试验（DPT）前作为补充试验
• 结果判断与后续措施
  • ST 或 LTT 结果结合患者病史解读
  • 结果阳性且有临床发现支持，确诊 NIHR
  • 结果阴性，非严重 NIHR 患者进行 DPT
  • 急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）和药物超敏反应综合征（DRESS）可先进行 PT
  • 重症多形红斑（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）需进行风险/获益分析，LTT 可优先考虑

结论

• 喹诺酮类药物超敏反应（QHR）诊断具有挑战性
  • 即刻型超敏反应（IHR）中，ST 价值受质疑
  • 嗜碱性粒细胞活化试验（BAT）在 IgE 介导 IHR 中敏感性有差异
  • 目前无验证的检测 MRGPRX2 依赖性 IHR 的方法
  • DPT 未标准化
  • NIHR 中，ST、LTT 和 DPT 的证据更弱
• 交叉反应性
  • 不同喹诺酮类药物间交叉反应性与结构相似性有关
  • 不同代喹诺酮类药物间交叉反应模式难确定
• 建议与展望
  • 推荐 IHR 和 NIHR 两种诊断算法
  • 需要设计良好的多中心研究以明确所有诊断工具在 QHR 中的价值